寫意報告
寫意報告丨如何構建多樣化的生物藥管線
發布時間：2019-05-30 返回
本文根據江蘇康寧杰瑞董事長徐霆博士在同寫意論壇第89期活動“第一屆鄭州生物藥發展高峰論壇”中的報告《建立多樣化的生物大分子生產線》整理而成，內容經報告人確認。
徐霆博士在同寫意論壇第89期活動報告現場
中國未來生物制藥最大的問題是產品趨同化和賽道擁擠，PD-1和PD-L1就是比較極端的例子。我們在立項的時候需要認真考慮怎么去讓產品管線多樣化，同時具有先天的差異化。
下圖是麥肯錫近年來的一份報告，指出生物大分子藥物下一個5-10年處于什么階段。
中國在這個行業定位怎樣，是做first-in-class，還是做best-in-class；另外在什么領域發力，是在Small-molecule領域，還是在Biologics領域？
圖中可以看出中國定位于Biologics與New horizon領域之間，主要原因是在這兩個領域內藥物發展史很短，可以說大家都在一個起跑線，中國可借用大量的病人資源和醫療資源來支持研究，后續趕超的機會會非常大。
另外，從圖中還可看到中國定位做first-in-class與Me too/Me better之間的藥物，即做一個有一定創新性，一定差異化的藥物，這也是我們公司10多年來堅持的定位。
胰島素是一個經典，是100年研發堆積而起，并且它的用途越來越廣。
下圖可看出胰島素百年發展史，從1920年發現動物源胰島素可降低血糖，到禮來公司直接把牛的胰島素做成產品；
第一個基因工程人胰島素，禮來在80年代初把它產品化；最近的近40年我們看到胰島素的各種升級換代，長效、短效、速效、超速效、超長效等。
胰島素是患者需求和轉化醫學驅動的產品升級最好的案例，里面涉及到各種交叉學科的融合，最終做出許多品種及幾百億的市場，解決的就是患者需求。
例如，對糖尿病人或者低血糖的病人來講很難忍受打完胰島素后要半個小時或者45分鐘才起效，并且過一段時間才能吃東西，因此天然的胰島素被解聚以后形成速效胰島素，代表產品門冬胰島素、賴脯胰島素等。
另外，基礎胰島素不足會造成的其他代謝問題，就出現以甘精胰島素為代表的長效胰島素，它一天只需打一次。
甘精胰島素利用一個很簡單的生物學現象，它把氨基酸突變后，在人體的中性pH值下就變成一個沉淀，然后再緩慢釋放。此外還有許多胰島素創新品種在持續的研發過程中。
胰島素對我們的啟發是，50多個氨基酸的小蛋白就可以產生這么多差異化的產品，那其他更復雜的大分子產品其實可做的東西很多，關鍵是能抓住患者需求，抓住轉化前沿。
下面來看兩個胰島素研發例子：
下圖是一個智能貼片，它采用一個葡萄氧化酶做成一個貼片，葡萄氧化酶在血糖升高的時候會利用氧去氧化葡萄糖，氧濃度下跌后貼片就通透性高，釋放胰島素，血糖低的時候氧化膜活性下降，貼片就恢復原狀，胰島素釋放停止，變成一個能感受血糖并控制胰島素濃度的貼片，可以防止胰島素用量過多過少造成一些不必要的副作用。
下圖是歷時二十多年年的一個研究結果，它是用干細胞分化出來β細胞，并裝在半透膜里面形成一個人工胰島，直接植入在病人體內，可以使血糖誘導的胰島素產生。
我們估計胰島素將來5-10年還會有更大的變化，這個變化來自多學科交叉、對胰島素更深入的理解以及對糖尿病病的了解。
現在抗體篩選和生產已經不是瓶頸，這也導致任何一個靶點都有非常多后選物出來，將來更重要的就是怎么把抗體做出差異化。
抗體的結構比胰島素復雜很多，但真正功能區是上面的CDR區域，即抗體的結合區域，以及下面的Fc區域。
它的優勢是單一性和有效性，劣勢也在單一性，對于很多疾病來講需要多個靶點，但實際抗體本身是針對Fc的改造，Her-2改Fc以后，提升IDC的活性。
以CD20靶點為例，Rituxan是1997年上市的一個經典的藥，到增加ADCC活性的GA101，就是簡單的增強ADCC的活性，另外增加活性又有多種技術，這個方面也有很多工作在做。
另外，把CD20 抗體增加適應癥，可以用來治療關節炎。羅氏新一代CD20抗體可以用來治療多發性硬化癥，這就是在適應癥方面進一步開發。
所以不能簡單的把它看成一個抗體，它可以改造，可增加適應癥。
舉個例子：
下圖是Chugai的“清除”抗體，它的技術非常簡單，利用抗體跟FcRn的結合增加半衰期的特性。FcRn在低于pH6.0的時候結合Fc，在中性pH是不結合的。把它改了以后，就可以影響抗體的循環。
我們一想到抗體就有Fab，有Fc，但抗體究其實質就是能結合其他蛋白或其他分子的一個結合子而已。反過來講，這個結合子可以用很多替代的東西來做，下圖是抗體分子替代骨架。
生物技術將來會變成什么樣？小分子化藥永遠都是經典，這個不會過去，現在說生物技術過熱，再過幾年可能小分子又重新回來了。
傳統生物大分子，例如蛋白、抗體，必須有個概念，抗體只是蛋白里面很小一部分，很多蛋白可以通過改造、計算，提高它的成藥性，因為蛋白本身的活性都在較之所謂激活性抗體，和小分子活性強很多，它的問題就在于成藥性太差。
怎么去改造它？后續與AI、大數據結合是非常有必要，等幾百個、幾千個、幾萬個、甚至幾十萬個結構出來的時候，它的一些基礎原理出來以后，改造蛋白是很容易的事情。
細胞治療，主要是以CAR—T，干細胞為例。
基因治療，是CRISPR技術，可以做藥物研發，做基因治療，做農作物改造，CRISPR技術今后會變成一個很通用的工具。
腸道菌群，未來兩三年會有技術突破，因為它是技術和數據處理的共進化，腸道菌群號稱人體第三生態，包括跟免疫治療來講，它與PD-1、PD-L1療效密切相關。
中藥，如果我有精力和經費會去做一點，但不是把它做成一個藥，而是當成一個很組合，以971為例，其實就是海洋藥物篩出來的一個有非常好前景的抗老年癡呆的藥物。
其實，技術不分新舊，靶點不分新舊，只要有用都是好藥。
康寧杰瑞是如何布局自己的產品線？
我們產品的關鍵點是研究腫瘤怎么逃逸，逃逸過程中到底用了什么東西，是一些調節性T細胞，還是一些其他東西，能找到關鍵點就可以。
但是有個問題，所有的動物免疫模型，特別是老鼠的結果到人上的translation差得太遠，所以在立項的時候是戰戰兢兢、如履薄冰，往往是在二期三期才會發現有用沒用，對一個公司來講風險實在太大。
對于我們來講，產品線相對保守，也有一定差異化。
比如PD-L1，它是一個駱駝的單域抗體FC融合，這里面的差異化是我們做了一個超過200毫克高濃度制劑，這樣可變皮下給藥，這也是目前為止唯一的一個可以皮下給藥的PD-1、PD-L1抑制劑。
我們看的是今后病人對PD-1和PD-L1舒適度和依從性的要求，皮下給藥先天優勢是安全性。
還有一類病人，如果是靜脈萎縮的病人，多一個給藥途徑的問題，這樣我們面臨的不是國內30個、40個甚至100個的PD-L1競爭，而是我們在一個小的適應人群里面找到市場。
我們有很好的雙抗技術，從2009年開始這個技術我們采用用各種方法來達到雙抗的目標，在腫瘤免疫方面，我們選擇的是非常保守的PD-L1，CTLA4作為突破口，這是基于我們對生物學有把握。
這個分子現在在澳大利亞和中國進行臨床研究，美國馬上開啟臨床，總體看起來，安全性比預期的好，初步療效也不錯。下圖為我們公司產品管線的概述。
整理丨意藥同萌 @萌小彎
編輯丨同寫意 @annie
徐霆博士在同寫意論壇第89期活動報告現場
中國未來生物制藥最大的問題是產品趨同化和賽道擁擠，PD-1和PD-L1就是比較極端的例子。我們在立項的時候需要認真考慮怎么去讓產品管線多樣化，同時具有先天的差異化。
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大分子藥物發展趨勢
下圖是麥肯錫近年來的一份報告，指出生物大分子藥物下一個5-10年處于什么階段。
中國在這個行業定位怎樣，是做first-in-class，還是做best-in-class；另外在什么領域發力，是在Small-molecule領域，還是在Biologics領域？
圖中可以看出中國定位于Biologics與New horizon領域之間，主要原因是在這兩個領域內藥物發展史很短，可以說大家都在一個起跑線，中國可借用大量的病人資源和醫療資源來支持研究，后續趕超的機會會非常大。
另外，從圖中還可看到中國定位做first-in-class與Me too/Me better之間的藥物，即做一個有一定創新性，一定差異化的藥物，這也是我們公司10多年來堅持的定位。
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從胰島素看大分子藥物演變
胰島素是一個經典，是100年研發堆積而起，并且它的用途越來越廣。
下圖可看出胰島素百年發展史，從1920年發現動物源胰島素可降低血糖，到禮來公司直接把牛的胰島素做成產品；
第一個基因工程人胰島素，禮來在80年代初把它產品化；最近的近40年我們看到胰島素的各種升級換代，長效、短效、速效、超速效、超長效等。
胰島素是患者需求和轉化醫學驅動的產品升級最好的案例，里面涉及到各種交叉學科的融合，最終做出許多品種及幾百億的市場，解決的就是患者需求。
例如，對糖尿病人或者低血糖的病人來講很難忍受打完胰島素后要半個小時或者45分鐘才起效，并且過一段時間才能吃東西，因此天然的胰島素被解聚以后形成速效胰島素，代表產品門冬胰島素、賴脯胰島素等。
另外，基礎胰島素不足會造成的其他代謝問題，就出現以甘精胰島素為代表的長效胰島素，它一天只需打一次。
甘精胰島素利用一個很簡單的生物學現象，它把氨基酸突變后，在人體的中性pH值下就變成一個沉淀，然后再緩慢釋放。此外還有許多胰島素創新品種在持續的研發過程中。
胰島素對我們的啟發是，50多個氨基酸的小蛋白就可以產生這么多差異化的產品，那其他更復雜的大分子產品其實可做的東西很多，關鍵是能抓住患者需求，抓住轉化前沿。
下面來看兩個胰島素研發例子：
下圖是一個智能貼片，它采用一個葡萄氧化酶做成一個貼片，葡萄氧化酶在血糖升高的時候會利用氧去氧化葡萄糖，氧濃度下跌后貼片就通透性高，釋放胰島素，血糖低的時候氧化膜活性下降，貼片就恢復原狀，胰島素釋放停止，變成一個能感受血糖并控制胰島素濃度的貼片，可以防止胰島素用量過多過少造成一些不必要的副作用。
下圖是歷時二十多年年的一個研究結果，它是用干細胞分化出來β細胞，并裝在半透膜里面形成一個人工胰島，直接植入在病人體內，可以使血糖誘導的胰島素產生。
我們估計胰島素將來5-10年還會有更大的變化，這個變化來自多學科交叉、對胰島素更深入的理解以及對糖尿病病的了解。
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抗體藥物的進化
現在抗體篩選和生產已經不是瓶頸，這也導致任何一個靶點都有非常多后選物出來，將來更重要的就是怎么把抗體做出差異化。
抗體的結構比胰島素復雜很多，但真正功能區是上面的CDR區域，即抗體的結合區域，以及下面的Fc區域。
它的優勢是單一性和有效性，劣勢也在單一性，對于很多疾病來講需要多個靶點，但實際抗體本身是針對Fc的改造，Her-2改Fc以后，提升IDC的活性。
以CD20靶點為例，Rituxan是1997年上市的一個經典的藥，到增加ADCC活性的GA101，就是簡單的增強ADCC的活性，另外增加活性又有多種技術，這個方面也有很多工作在做。
另外，把CD20 抗體增加適應癥，可以用來治療關節炎。羅氏新一代CD20抗體可以用來治療多發性硬化癥，這就是在適應癥方面進一步開發。
所以不能簡單的把它看成一個抗體，它可以改造，可增加適應癥。
舉個例子：
下圖是Chugai的“清除”抗體，它的技術非常簡單，利用抗體跟FcRn的結合增加半衰期的特性。FcRn在低于pH6.0的時候結合Fc，在中性pH是不結合的。把它改了以后，就可以影響抗體的循環。
我們一想到抗體就有Fab，有Fc，但抗體究其實質就是能結合其他蛋白或其他分子的一個結合子而已。反過來講，這個結合子可以用很多替代的東西來做，下圖是抗體分子替代骨架。
生物技術將來會變成什么樣？小分子化藥永遠都是經典，這個不會過去，現在說生物技術過熱，再過幾年可能小分子又重新回來了。
傳統生物大分子，例如蛋白、抗體，必須有個概念，抗體只是蛋白里面很小一部分，很多蛋白可以通過改造、計算，提高它的成藥性，因為蛋白本身的活性都在較之所謂激活性抗體，和小分子活性強很多，它的問題就在于成藥性太差。
怎么去改造它？后續與AI、大數據結合是非常有必要，等幾百個、幾千個、幾萬個、甚至幾十萬個結構出來的時候，它的一些基礎原理出來以后，改造蛋白是很容易的事情。
細胞治療，主要是以CAR—T，干細胞為例。
基因治療，是CRISPR技術，可以做藥物研發，做基因治療，做農作物改造，CRISPR技術今后會變成一個很通用的工具。
腸道菌群，未來兩三年會有技術突破，因為它是技術和數據處理的共進化，腸道菌群號稱人體第三生態，包括跟免疫治療來講，它與PD-1、PD-L1療效密切相關。
中藥，如果我有精力和經費會去做一點，但不是把它做成一個藥，而是當成一個很組合，以971為例，其實就是海洋藥物篩出來的一個有非常好前景的抗老年癡呆的藥物。
其實，技術不分新舊，靶點不分新舊，只要有用都是好藥。
康寧杰瑞是如何布局自己的產品線？
我們產品的關鍵點是研究腫瘤怎么逃逸，逃逸過程中到底用了什么東西，是一些調節性T細胞，還是一些其他東西，能找到關鍵點就可以。
但是有個問題，所有的動物免疫模型，特別是老鼠的結果到人上的translation差得太遠，所以在立項的時候是戰戰兢兢、如履薄冰，往往是在二期三期才會發現有用沒用，對一個公司來講風險實在太大。
對于我們來講，產品線相對保守，也有一定差異化。
比如PD-L1，它是一個駱駝的單域抗體FC融合，這里面的差異化是我們做了一個超過200毫克高濃度制劑，這樣可變皮下給藥，這也是目前為止唯一的一個可以皮下給藥的PD-1、PD-L1抑制劑。
我們看的是今后病人對PD-1和PD-L1舒適度和依從性的要求，皮下給藥先天優勢是安全性。
還有一類病人，如果是靜脈萎縮的病人，多一個給藥途徑的問題，這樣我們面臨的不是國內30個、40個甚至100個的PD-L1競爭，而是我們在一個小的適應人群里面找到市場。
我們有很好的雙抗技術，從2009年開始這個技術我們采用用各種方法來達到雙抗的目標，在腫瘤免疫方面，我們選擇的是非常保守的PD-L1，CTLA4作為突破口，這是基于我們對生物學有把握。
這個分子現在在澳大利亞和中國進行臨床研究，美國馬上開啟臨床，總體看起來，安全性比預期的好，初步療效也不錯。下圖為我們公司產品管線的概述。